Da sempre polo culturale di primo piano e punto di riferimento non solo per la Lombardia, ma per l’Italia e l’Europa, Milano assurge per la prima volta ad un importante ruolo politico nel 286 d.C ., quando diventa capitale dell’Impero Romano d’Occidente . E’ proprio qui che fu promulgato l’Editto con il quale, nel 313, Costantino concedeva libertà di culto ai cristiani; e qui operò, alla fine del IV secolo, Ambrogio, il grande vescovo che contribuì a consolidare la penetrazione del cristianesimo in Occidente e che a Milano volle non solo la costruzione di alcune grandi basiliche vicine alle porte ( San Nazaro Maggiore , Sant’Eustorgio , San Simpliciano e Sant’Ambrogio , tutte rimaneggiate nei secoli successivi), ma anche la risistemazione del cuore religioso della città, con la creazione di un battistero e di una basilica oggi purtroppo scomparsi.
Il Cinquecento è invece per la città un periodo difficile e segnato da numerose guerre, nel quale però operano artisti di rilievo come il Bramantino e Bernardino Luini . L’affermarsi del dominio spagnolo (1535) coincide con l’epoca della riforma cattolica ed è segnato dalle forti personalità di San Carlo Borromeo e del nipote, il cardinale Federico, che, appassionato d’arte, crea in città istituzioni di grande prestigio come la Biblioteca Ambrosiana e la connessa Pinacoteca , nata proprio a partire dalla personale collezione di dipinti di Federico. In città sorgono numerosi nuovi edifici sacri, a cui lavorano architetti come il Tibaldi e Galeazzo Alessi , mentre nella pittura, prevalentemente di ispirazione sacra, spiccano i nomi di Pier Francesco Morazzone , Giulio Cesare Procaccini e il Cerano .
